سرطان خون (بیماری‌های MPN) چیست؟ راهنمای کامل علائم، تشخیص، آزمایش‌ها و تفسیر

مقدمه

سرطان خون یکی از مهم‌ترین گروه‌های بدخیمی‌های سیستم خون‌ساز است که در آن تولید، رشد یا عملکرد سلول‌های خونی از حالت طبیعی خارج می‌شود. برخلاف بسیاری از سرطان‌ها که به‌صورت یک توده جامد در اندام‌های مختلف ایجاد می‌شوند، سرطان‌های خون معمولاً از مغز استخوان، سلول‌های بنیادی خون‌ساز یا سیستم لنفاوی منشأ می‌گیرند و می‌توانند بر تولید گلبول‌های سفید، گلبول‌های قرمز و پلاکت‌ها تأثیر بگذارند.

امروزه پیشرفت‌های چشمگیر در هماتولوژی و ژنتیک مولکولی باعث شده است که تشخیص سرطان‌های خون دیگر تنها بر پایه علائم یا آزمایش شمارش سلول‌های خونی (CBC) نباشد. در بسیاری از موارد، آزمایش‌های ژنتیکی و مولکولی نقش تعیین‌کننده‌ای در تشخیص، طبقه‌بندی بیماری، انتخاب درمان و پیش‌بینی سیر بیماری دارند. به‌ویژه در گروهی از بیماری‌ها به نام نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو (Myeloproliferative Neoplasms یا MPN) شناسایی جهش‌هایی مانند JAK2، CALR و MPL بخش مهمی از معیارهای تشخیصی محسوب می‌شود و در مواردی نیز لازم است ابتدا وجود ژن فیوژن BCR:ABL1 برای رد لوسمی میلوئید مزمن (CML) بررسی شود.

در این مقاله با انواع سرطان‌های خون، بیماری‌های MPN، علائم هشداردهنده، مسیر تشخیص و مهم‌ترین آزمایش‌های ژنتیکی مورد استفاده در این بیماری‌ها آشنا خواهید شد.

نویسنده:

 جواد صفدری لرد، فارغ التحصیل ارشد ژنتیک انسانی(پزشکی) دانشگاه علوم پزشکی تهران

پریچهر غلامی نجف آبادی، فارغ التحصیل ارشد ژنتیک مولکولی، دانشگاه علوم تحقیقات و فناوری

ویرایش شده توسط:

دکتر مریم آهنی، متخصص ژنتیک پزشکی از دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی

√ هر تصمیم آگاهانه، یک گام به سوی زندگی سالم تر√

تمامی مطالب علمی این سایت، به تایید تیم علمی پزشکی گروه پاتوبیولوژی و ژنتیک رهسا رسیده است.

 فهرست مطالب

1.     سرطان خون چیست؟

2.     انواع سرطان خون کدامند؟

3.     بیماری های MPN چیست و چه تفاوتی با سایر سرطان های خون دارند؟

4.     علائم سرطان خون و MPN

5.     چه زمانی باید به سرطان خون یا MPN شک کرد؟

6.     مسیر تشخیص سرطان خون؛از CBC تا آزمایش‌های ژنتیکی

7.     نقش نمونه مغز استخوان در تشخیص

8.     تفسیر نتایج آزمایش‌های MPN

9.     الگوریتم ساده تشخیص MPN

10.   آیا همه بیماران به آزمایش ژنتیکی نیاز دارند؟

11.جمع‌بندی

12.سوالات متداول (FAQ)

1.    سرطان خون چیست؟

سرطان خون یا بدخیمی‌های خونی (Hematologic Malignancies) به گروهی از بیماری‌ها گفته می‌شود که در آن سلول‌های خونی یا سلول‌های پیش‌ساز آن‌ها در مغز استخوان دچار تغییرات ژنتیکی می‌شوند و رشد و تکثیر آن‌ها از کنترل طبیعی خارج می‌شود. این تغییرات معمولاً ناشی از جهش‌های اکتسابی (Somatic Mutations)  هستند؛ یعنی در طول زندگی ایجاد می‌شوند و برخلاف برخی سرطان‌های ارثی، معمولاً از والدین به فرزندان منتقل نمی‌شوند.

در یک فرد سالم، مغز استخوان به‌طور مداوم سلول‌های بنیادی خون‌ساز را به سه رده اصلی سلول‌های خونی تبدیل می‌کند:

Ø      گلبول‌های قرمز (Red Blood Cells) که وظیفه انتقال اکسیژن را بر عهده دارند.

Ø      گلبول‌های سفید (White Blood Cells) که نقش اصلی را در دفاع ایمنی بدن ایفا می‌کنند.

Ø      پلاکت‌ها (Platelets) که در فرآیند انعقاد خون و جلوگیری از خونریزی نقش دارند.

در سرطان‌های خون، یکی یا چند مورد از این رده‌های سلولی دچار تکثیر غیرطبیعی می‌شوند. این سلول‌ها ممکن است عملکرد طبیعی خود را از دست بدهند، فضای مغز استخوان را اشغال کنند و مانع تولید سلول‌های سالم شوند یا به خون، طحال، کبد و سایر اندام‌ها گسترش یابند.

امروزه سرطان‌های خون بر اساس منشأ سلولی، ویژگی‌های مولکولی و یافته‌های آسیب‌شناسی طبقه‌بندی می‌شوند. این طبقه‌بندی اهمیت زیادی دارد، زیرا نوع بیماری مستقیماً بر انتخاب درمان و پیش‌آگهی بیمار تأثیر می‌گذارد. در سال‌های اخیر، یافته‌های ژنتیکی و مولکولی به یکی از ارکان اصلی تشخیص این بیماری‌ها تبدیل شده‌اند و در بسیاری از موارد، تشخیص نهایی بدون انجام بررسی‌های مولکولی و ژنتیک سرطان امکان‌پذیر نیست.

2.    انواع سرطان خون کدام‌اند؟

سرطان‌های خون مجموعه‌ای از بیماری‌های متنوع هستند که هر کدام از سلول‌های مختلف سیستم خون‌ساز منشأ می‌گیرند و رفتار بالینی، روش تشخیص و درمان متفاوتی دارند. به طور کلی، سازمان جهانی بهداشت (WHO) و انجمن بین‌المللی هماتولوژی این بیماری‌ها را به چند گروه اصلی تقسیم می‌کنند.

لوسمی (Leukemia)

لوسمی یا سرطان خون، از سلول‌های پیش‌ساز گلبول‌های سفید در مغز استخوان منشأ می‌گیرد و باعث تولید غیرطبیعی این سلول‌ها می‌شود. لوسمی‌ها بر اساس سرعت پیشرفت بیماری و نوع سلول درگیر به چهار گروه اصلی تقسیم می‌شوند:

Ø      لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL)

Ø      لوسمی میلوئیدی حاد (AML)

Ø      لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL)

Ø      لوسمی میلوئیدی مزمن (CML)

در میان این بیماری‌ها، CML از نظر ژنتیکی اهمیت ویژه‌ای دارد، زیرا تقریباً همیشه با وجود ژن فیوژن
 BCR:ABL1 t(9:22)(کروموزوم فیلادلفیا) همراه است. شناسایی این ژن علاوه بر تشخیص بیماری، در انتخاب درمان هدفمند نیز نقش اساسی دارد.

 لنفوم (Lymphoma)

لنفوم از سلول‌های لنفوسیتی سیستم ایمنی منشأ می‌گیرد و معمولاً غدد لنفاوی، طحال یا سایر بافت‌های لنفاوی را درگیر می‌کند.

دو گروه اصلی لنفوم عبارت‌اند از:

Ø      لنفوم هوچکین (Hodgkin Lymphoma)

Ø      لنفوم غیرهوچکین (Non-Hodgkin Lymphoma)

علائم این بیماران معمولاً شامل بزرگ شدن غدد لنفاوی، تب، کاهش وزن و تعریق شبانه است.

مولتیپل میلوما (Multiple Myeloma)

مولتیپل میلوما نوعی سرطان سلول‌های پلاسما است که در مغز استخوان ایجاد می‌شود.

این بیماری می‌تواند باعث:

• درد استخوان
• شکستگی‌های پاتولوژیک
• کم‌خونی
• نارسایی کلیه
• افزایش کلسیم خون

شود.

تشخیص آن علاوه بر آزمایش‌های خون، نیازمند بررسی مغز استخوان و آزمایش‌های تخصصی پروتئین‌های مونوکلونال است.

نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو (MPN)

یکی از مهم‌ترین گروه‌های سرطان‌های خون، نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو (Myeloproliferative Neoplasms یا MPN) هستند. در این بیماری‌ها، مغز استخوان به جای تولید متعادل سلول‌های خونی، یک یا چند رده سلولی را بیش از حد طبیعی تولید می‌کند.

برخلاف لوسمی‌های حاد، بسیاری از بیماران مبتلا به MPN سال‌ها زندگی طبیعی دارند و بیماری آن‌ها به‌آرامی پیشرفت می‌کند؛ اما در صورت عدم تشخیص و درمان مناسب، احتمال بروز عوارضی مانند لخته‌های خونی، خونریزی، بزرگ شدن طحال یا حتی تبدیل بیماری به لوسمی حاد وجود دارد.

به همین دلیل، امروزه MPNها یکی از مهم‌ترین حوزه‌های فعالیت آزمایشگاه‌های ژنتیک مولکولی محسوب می‌شوند.

مطلب پیشنهادی (خانم ها حتما بخوانند):  یائسگی و یائسگی زودرس

3.    بیماری‌های MPN چیست و چه تفاوتی با سایر سرطان‌های خون دارند؟

اصطلاح Myeloproliferative Neoplasms (MPNs) به گروهی از بدخیمی‌های مزمن مغز استخوان گفته می‌شود که در آن سلول‌های بنیادی خون‌ساز دچار جهش‌های ژنتیکی اکتسابی شده و به طور مداوم و خارج از کنترل تکثیر می‌شوند.

ویژگی مهم این بیماری‌ها آن است که برخلاف بسیاری از سرطان‌های خون، سلول‌های تولیدشده در مراحل اولیه هنوز تا حد زیادی بالغ هستند و عملکرد نسبتاً طبیعی دارند. به همین دلیل، بسیاری از بیماران ممکن است برای مدت طولانی علامت مشخصی نداشته باشند و بیماری تنها در یک آزمایش CBC معمولی کشف شود.

طبق طبقه‌بندی سازمان جهانی بهداشت، مهم‌ترین انواع MPN عبارت‌اند از:

پلی‌سیتمی ورا (Polycythemia Vera - PV)

در این بیماری، مغز استخوان تعداد زیادی گلبول قرمز تولید می‌کند. افزایش هماتوکریت و غلظت خون می‌تواند خطر تشکیل لخته‌های خونی، سکته مغزی، سکته قلبی و آمبولی را افزایش دهد. در بیش از ۹۵ درصد بیماران، جهش JAK2 V617F یا جهش‌های اگزون ۱۲ ژن JAK2 مشاهده می‌شود.

ترومبوسیتمی اساسی (Essential Thrombocythemia - ET)

ویژگی اصلی این بیماری، افزایش غیرطبیعی تعداد پلاکت‌ها است. اگرچه بسیاری از بیماران بدون علامت هستند، اما افزایش پلاکت می‌تواند خطر ایجاد لخته یا در برخی موارد خونریزی را افزایش دهد.

در این بیماران معمولاً یکی از جهش‌های زیر مشاهده می‌شود:

• JAK2
• CALR
• MPL

میلوفیبروز اولیه (Primary Myelofibrosis - PMF)

میلوفیبروز یکی از پیچیده‌ترین انواع MPN است. در این بیماری، به‌تدریج بافت فیبروز در مغز استخوان ایجاد می‌شود و توانایی تولید طبیعی سلول‌های خونی کاهش می‌یابد. بزرگ شدن طحال، کم‌خونی، کاهش وزن و خستگی از علائم شایع این بیماری هستند.

چرا MPNها اهمیت ویژه‌ای دارند؟

امروزه تشخیص MPN دیگر تنها بر اساس شمارش سلول‌های خونی انجام نمی‌شود. بر اساس جدیدترین دستورالعمل‌های WHO و ICC، تشخیص این بیماری‌ها نیازمند ترکیب اطلاعات زیر است:

• شرح حال و معاینه بالینی
• CBC و اسمیر خون محیطی
• بررسی مغز استخوان
• آزمایش‌های مولکولی
• در برخی بیماران، بررسی‌های سیتوژنتیک و NGS

به همین دلیل، پزشکان معمولاً پس از مشاهده افزایش غیرطبیعی هموگلوبین، هماتوکریت، پلاکت یا گلبول سفید، بیمار را برای انجام بررسی‌های تکمیلی ارجاع می‌دهند.

v    نکته تخصصی (ویژه پزشکان و کارشناسان آزمایشگاه)

امروزه طبق راهنماهای بین‌المللی، در بیمارانی که به MPN کلاسیک مشکوک هستند، بررسی جهش JAK2 V617F به‌عنوان اولین آزمایش مولکولی توصیه می‌شود. اگر نتیجه این آزمایش منفی باشد، بسته به تابلوی بالینی، آزمایش CALR و سپس MPL انجام می‌شود. همچنین در مواردی که افزایش گلبول‌های سفید مطرح است، برای افتراق لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) ازMPN، بررسی وجود ژن فیوژن BCR:ABL1 ضروری است. این رویکرد باعث می‌شود تشخیص سریع‌تر، دقیق‌تر و مطابق با معیارهای روز انجام شود.

مطلب پیشنهادی:  آزمایش تعیین ابوت یا Paternity test

4.    علائم سرطان خون و MPN

علائم سرطان‌های خون بسته به نوع بیماری، سرعت پیشرفت و سلول‌های درگیر متفاوت است. برخی بیماران در مراحل اولیه هیچ علامتی ندارند و بیماری آن‌ها تنها در یک آزمایش CBC که به دلایل دیگری انجام شده است، شناسایی می‌شود. در مقابل، برخی بیماران با علائم واضح و پیش‌رونده به پزشک مراجعه می‌کنند.

از شایع‌ترین علائم سرطان‌های خون می‌توان به موارد زیر اشاره کرد:

• خستگی و ضعف مداوم
• رنگ‌پریدگی ناشی از کم‌خونی
• تب یا عفونت‌های مکرر
• خونریزی یا کبودی بدون علت مشخص
• کاهش وزن ناخواسته
• تعریق شبانه
• درد استخوان یا مفاصل
• بزرگ شدن غدد لنفاوی
• بزرگی طحال یا کبد
• احساس پری یا درد در قسمت چپ بالای شکم

در بیماران مبتلا به MPN، علائم ممکن است کمی متفاوت باشد و به نوع بیماری بستگی داشته باشد. برای مثال، در پلی‌سیتمی ورا ممکن است سردرد، سرگیجه، قرمزی صورت، تاری دید یا خارش پوست (به‌ویژه پس از حمام آب گرم) دیده شود. در ترومبوسیتمی اساسی، برخی بیماران تنها با افزایش پلاکت در آزمایش خون تشخیص داده می‌شوند، در حالی که برخی دیگر دچار لخته‌های خونی یا خونریزی می‌شوند. در میلوفیبروز اولیه نیز بزرگی طحال، خستگی، کاهش وزن و تعریق شبانه از تظاهرات شایع هستند.

با این حال، هیچ‌یک از این علائم به‌تنهایی برای تشخیص سرطان خون کافی نیست و تشخیص قطعی نیازمند ارزیابی بالینی، آزمایش‌های آزمایشگاهی، بررسی مغز استخوان و در بسیاری از موارد، آزمایش‌های مولکولی و ژنتیکی است.

5.    چه زمانی باید به سرطان خون یا MPN شک کرد؟

یکی از چالش‌های مهم در تشخیص سرطان‌های خون این است که بسیاری از بیماران در مراحل اولیه علائم اختصاصی ندارند. خستگی، ضعف، کاهش وزن یا تعریق شبانه ممکن است در بسیاری از بیماری‌های دیگر نیز دیده شوند. به همین دلیل، در بسیاری از موارد نخستین سرنخ تشخیص، نتایج غیرطبیعی آزمایش CBC است.

پزشک زمانی به وجود یک بدخیمی خونی یا بیماری‌های میلوپرولیفراتیو (MPN) مشکوک می‌شود که علاوه بر علائم بالینی، یک یا چند مورد از یافته‌های زیر مشاهده شود:

·         افزایش غیرطبیعی هموگلوبین یا هماتوکریت

·         افزایش پایدار تعداد پلاکت‌ها (Thrombocytosis)

·         افزایش گلبول‌های سفید (Leukocytosis)

·         کاهش غیرقابل‌توجیه گلبول‌های قرمز، گلبول‌های سفید یا پلاکت‌ها

·         مشاهده سلول‌های نابالغ یا غیرطبیعی در اسمیر خون محیطی

 

·         بزرگی طحال یا کبد در معاینه یا تصویربرداری

·         سابقه لخته‌های خونی بدون علت مشخص، به‌ویژه در افراد جوان

·         خارش شدید پس از تماس با آب گرم، که یکی از علائم کلاسیک پلی‌سیتمی ورا است

البته هیچ‌یک از این یافته‌ها به‌تنهایی تشخیص سرطان خون را اثبات نمی‌کنند. بسیاری از عفونت‌ها، بیماری‌های التهابی، کمبود آهن، بیماری‌های خودایمنی یا حتی مصرف برخی داروها نیز می‌توانند تغییراتی مشابه در CBC ایجاد کنند. به همین دلیل، پزشک با در نظر گرفتن شرح حال، معاینه و نتایج آزمایش‌های اولیه تصمیم می‌گیرد که آیا بیمار به بررسی‌های تخصصی‌تر نیاز دارد یا خیر.

مطلب پیشنهادی:  مشاوره ژنتیک قبل از بارداری

مطلب پیشنهادی: مشاوره ژنتیک پیش از ازدواج

6.    مسیر تشخیص سرطان خون؛ از CBC تا آزمایش‌های ژنتیکی

تشخیص سرطان‌های خون و به‌ویژه MPNها یک فرآیند مرحله‌به‌مرحله است و معمولاً با یک آزمایش ساده آغاز می‌شود. هر مرحله از این مسیر اطلاعات بیشتری در اختیار پزشک قرار می‌دهد و مشخص می‌کند که آیا انجام بررسی‌های پیشرفته‌تر ضروری است یا خیر.

Ø     مرحله اول: آزمایش CBC و اسمیر خون محیطی

در اغلب بیماران، اولین آزمایش شمارش کامل سلول‌های خونی ( Complete Blood Countیا CBC) است. این آزمایش تعداد گلبول‌های قرمز، گلبول‌های سفید و پلاکت‌ها را اندازه‌گیری می‌کند و می‌تواند اولین نشانه‌های یک اختلال خونی را آشکار سازد.

اگر در CBC افزایش یا کاهش غیرطبیعی سلول‌های خونی مشاهده شود، پزشک معمولاً اسمیر خون محیطی
 (Peripheral Blood Smear) را درخواست می‌کند. بررسی میکروسکوپی اسمیر می‌تواند اطلاعات ارزشمندی درباره شکل سلول‌ها، وجود سلول‌های نابالغ، بلاست‌ها یا سایر تغییرات مورفولوژیک ارائه دهد.

نکته تخصصی:  در MPNها ممکن است در اسمیر خون، افزایش پلاکت‌ها، گلبول‌های قرمز یا لکوسیت‌ها همراه با تغییرات مورفولوژیک مشاهده شود، اما این یافته‌ها به‌تنهایی برای تشخیص کافی نیستند.

Ø     مرحله دوم: بررسی علل ثانویه

پیش از آنکه یک افزایش در تعداد سلول‌های خونی به MPN نسبت داده شود، پزشک باید علل شایع‌تر را رد کند.

برای مثال:

·         افزایش هموگلوبین ممکن است ناشی از کم‌آبی، بیماری‌های ریوی مزمن یا زندگی در ارتفاعات باشد.

·         افزایش پلاکت می‌تواند در اثر عفونت، التهاب، کمبود آهن یا جراحی اخیر ایجاد شود.

·         افزایش گلبول سفید ممکن است به دلیل عفونت‌های باکتریایی، مصرف کورتیکواستروئیدها یا استرس شدید باشد.

در این مرحله، بسته به شرایط بیمار، ممکن است آزمایش‌هایی مانند CRP، ESR، فریتین، آهن سرم، تست‌های عملکرد کلیه و کبد، سطح اریتروپویتین (EPO) یا سایر بررسی‌های تکمیلی درخواست شوند.

Ø     مرحله سوم: آزمایش‌های مولکولی و ژنتیکی

اگر پس از بررسی‌های اولیه همچنان احتمال وجود یک بیماری میلوپرولیفراتیو مطرح باشد، نوبت به آزمایش‌های ژنتیک سرطان (مولکولی) می‌رسد. امروزه این آزمایش‌ها بخش جدایی‌ناپذیر معیارهای تشخیصی سازمان جهانی بهداشت (WHO) برای MPNها هستند و در بسیاری از موارد بدون آن‌ها تشخیص قطعی امکان‌پذیر نیست.

۱. بررسی جهش ژن JAK2

اولین و مهم‌ترین آزمایش مولکولی در بیماران مشکوک به  MPN، بررسی جهش JAK2 V617F است.

این جهش در:

·         بیش از ۹۵٪ بیماران مبتلا به پلی‌سیتمی ورا (PV)

·         حدود ۵۰ تا ۶۰٪ بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی اساسی (ET)

·         حدود ۵۰ تا ۶۵٪ بیماران مبتلا به میلوفیبروز اولیه (PMF)

دیده می‌شود.

در بیمارانی که از نظر بالینی به پلی‌سیتمی ورا مشکوک هستند اما نتیجه JAK2 V617F منفی است، بررسی جهش‌های اگزون ۱۲ ژن JAK2 نیز اهمیت دارد.

۲. بررسی جهش ژن CALR

اگر نتیجه آزمایش JAK2 منفی باشد، پزشک معمولاً بررسی جهش CALR را درخواست می‌کند.

پس از بررسی جهش JAK2، دومین آزمایش مهم در بیماران مشکوک به نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو (MPN)، ارزیابی جهش‌های ژن  CALR  (Calreticulin) است.

ژن CALR مسئول تولید پروتئین کالرتیکولین است؛ پروتئینی که در شبکه آندوپلاسمی سلول قرار دارد و در تنظیم تاخوردگی صحیح پروتئین‌ها، تعادل کلسیم داخل سلول و عملکرد طبیعی سلول نقش مهمی ایفا می‌کند.

در بیماران مبتلا به MPN، معمولاً جهش‌های اکتسابی در اگزون ۹ ژن CALR رخ می‌دهد. این جهش‌ها باعث تغییر ساختار انتهای پروتئین کالرتیکولین شده و در نهایت منجر به فعال شدن غیرطبیعی گیرنده MPL و مسیر پیام‌رسانی JAK-STAT می‌شوند. فعال شدن مداوم این مسیر، تکثیر کنترل‌نشده سلول‌های مغز استخوان را به دنبال دارد.

جهش‌های CALR بیشتر در بیماران مبتلا به:

·         ترومبوسیتمی اساسی (Essential Thrombocythemia)

·         میلوفیبروز اولیه (Primary Myelofibrosis)

دیده می‌شوند و در بیماران مبتلا به پلی‌سیتمی ورا بسیار نادر هستند.

از نظر بالینی، برخی مطالعات نشان داده‌اند که بیماران دارای جهش  CALR، به‌ویژه در مقایسه با بیماران دارای جهش  JAK2، ممکن است خطر کمتری برای بروز ترومبوز داشته باشند و در برخی زیرگروه‌ها پیش‌آگهی بهتری داشته باشند؛ البته این موضوع به نوع جهش و سایر ویژگی‌های بیمار نیز بستگی دارد.

۳. بررسی جهش ژن MPL

در بیمارانی که هر دو آزمایش JAK2 و CALR منفی باشند، بررسی ژن MPL  توصیه می‌شود.

ژن MPL دستور ساخت گیرنده هورمون ترومبوپوئتین (Thrombopoietin Receptor) را صادر می‌کند. این گیرنده روی سطح سلول‌های بنیادی خون‌ساز و مگاکاریوسیت‌ها قرار دارد و نقش مهمی در تنظیم تولید پلاکت‌ها ایفا می‌کند.

در حالت طبیعی، اتصال ترومبوپوئتین به گیرنده MPL باعث فعال شدن مسیر JAK-STAT و تولید کنترل‌شده پلاکت‌ها می‌شود.

اما در برخی بیماران مبتلا به  MPN، جهش‌های اکتسابی در ژن MPL (مانند W515L و W515K) باعث می‌شوند گیرنده بدون نیاز به حضور هورمون نیز به‌صورت دائمی فعال باقی بماند. در نتیجه، سلول‌های مغز استخوان به شکل غیرطبیعی تکثیر می‌شوند.

جهش‌های MPL معمولاً در:

·         حدود ۳ تا ۵ درصد بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی اساسی

·         حدود ۵ تا ۱۰ درصد بیماران مبتلا به میلوفیبروز اولیه

مشاهده می‌شوند.

اگرچه این جهش‌ها نسبت به JAK2 و CALR شیوع کمتری دارند، اما شناسایی آن‌ها برای تشخیص MPN در بیمارانی که نتیجه آزمایش‌های قبلی منفی بوده است، اهمیت زیادی دارد.

۴. بررسی ژن فیوژن BCR:ABL1 (کروموزوم فیلادلفیا)

در بیمارانی که افزایش قابل‌توجه گلبول‌های سفید دارند یا از نظر بالینی احتمال لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) مطرح است، بررسی وجود ژن فیوژن BCR:ABL1 ضروری است.

یکی از مهم‌ترین آزمایش‌های مولکولی در بررسی بیماران مشکوک به سرطان‌های خون، بررسی ژن فیوژن BCR:ABL1 است.

این ژن در اثر یک جابجایی کروموزومی متقابل (Translocation) بین کروموزوم‌های ۹ و ۲۲ ایجاد می‌شود که با نماد t(9;22)(q34;q11) شناخته می‌شود. حاصل این جابه‌جایی، تشکیل کروموزوم فیلادلفیا
(Philadelphia Chromosome) است.

در نتیجه این تغییر ژنتیکی، بخشی از ژن ABL1 روی کروموزوم ۹ با ژن BCR روی کروموزوم ۲۲ ادغام شده و ژن جدیدی به نام BCR:ABL1 تشکیل می‌شود. پروتئین حاصل از این ژن، یک تیروزین کیناز دائماً فعال است که بدون نیاز به سیگنال‌های طبیعی، مسیرهای رشد و تقسیم سلولی را فعال نگه می‌دارد و باعث تکثیر کنترل‌نشده سلول‌های میلوئیدی می‌شود.

وجود ژن BCR:ABL1 مشخصه اصلی لوسمی میلوئیدی مزمن (Chronic Myeloid Leukemia یا CML) است و یکی از معیارهای کلیدی برای تشخیص این بیماری محسوب می‌شود. به همین دلیل، در بیمارانی که با افزایش گلبول‌های سفید یا سایر یافته‌های مشکوک به MPN مراجعه می‌کنند، پزشک معمولاً ابتدا بررسی BCR:ABL1 را درخواست می‌کند. اگر این ژن شناسایی شود، تشخیص به سمت CML هدایت می‌شود و بیمار از گروه MPNهای کلاسیک خارج خواهد شد.

تشخیص BCR:ABL1 معمولاً با روش‌های زیر انجام می‌شود:

·         Real-Time RT-PCR  (حساس‌ترین روش برای تشخیص و پایش درمان)

·         FISH (Fluorescence In Situ Hybridization)

·         کاریوتایپ (Karyotyping) برای مشاهده کروموزوم فیلادلفیا

·         در برخی موارد، NGS نیز می‌تواند برای بررسی جهش‌های همراه یا مقاومت دارویی به‌کار رود.

از نظر درمان نیز، شناسایی BCR:ABL1  اهمیت بسیار زیادی دارد؛ زیرا این بیماران معمولاً به داروهای مهارکننده تیروزین کیناز (Tyrosine Kinase Inhibitors یا TKIs) مانند ایماتینیب (Imatinib)، داساتینیب (Dasatinib) و نیلوتینیب (Nilotinib) پاسخ مناسبی می‌دهند و پایش منظم میزان رونوشت BCR:ABL1  با Real-Time RT-PCR برای ارزیابی پاسخ به درمان ضروری است.

v    نکته تخصصی (ویژه پزشکان و کارشناسان آزمایشگاه)

در مواردی که نتایج JAK2، CALR و MPL منفی باشند، اما شواهد بالینی و آسیب‌شناسی همچنان احتمال MPN را مطرح کنند، استفاده از پنل‌های NGS برای بررسی ژن‌هایی مانند ASXL1، TET2، DNMT3A، EZH2، IDH1، IDH2، SRSF2، SF3B1، U2AF1، RUNX1 و CBL می‌تواند اطلاعات ارزشمندی درباره تشخیص، پیش‌آگهی و انتخاب درمان فراهم کند. این رویکرد به‌ویژه در بیماران با Triple-Negative MPN یا موارد مشکوک به پیشرفت بیماری توصیه می‌شود و در مراکز تخصصی هماتولوژی و ژنتیک مولکولی به‌طور فزاینده‌ای مورد استفاده قرار می‌گیرد.

7.    نقش نمونه مغز استخوان در تشخیص

اگرچه آزمایش‌های خون و بررسی‌های مولکولی اطلاعات بسیار ارزشمندی در اختیار پزشک قرار می‌دهند، اما در بسیاری از بیماران، تشخیص نهایی بدون بررسی مغز استخوان امکان‌پذیر نیست. آسپیراسیون
 (Bone Marrow Aspiration) و بیوپسی مغز استخوان (Bone Marrow Biopsy) از مهم‌ترین روش‌های تشخیصی در هماتولوژی هستند که وضعیت سلول‌های خون‌ساز را به‌طور مستقیم ارزیابی می‌کنند.

نمونه‌گیری از مغز استخوان معمولاً از استخوان لگن (Posterior Iliac Crest) انجام می‌شود و تحت بی‌حسی موضعی، با حداقل ناراحتی برای بیمار صورت می‌گیرد. نمونه به‌دست‌آمده برای بررسی‌های مختلفی از جمله ارزیابی مورفولوژی سلول‌ها، رنگ‌آمیزی‌های اختصاصی، فلوسایتومتری، سیتوژنتیک و آزمایش‌های مولکولی استفاده می‌شود.

در بیماران مشکوک به MPN، بررسی مغز استخوان اطلاعات مهمی درباره موارد زیر ارائه می‌دهد:

·         میزان سلول‌سازی (Cellularity) مغز استخوان

·         تعداد و شکل مگاکاریوسیت‌ها (سلول‌های تولیدکننده پلاکت)

·         وجود فیبروز یا افزایش بافت همبند

·         نسبت سلول‌های میلوئیدی و اریتروئیدی

·         وجود سلول‌های نابالغ یا بلاست‌ها

·         احتمال تبدیل بیماری به لوسمی حاد

برای مثال، در پلی‌سیتمی ورا معمولاً افزایش هم‌زمان سه رده سلولی (گلبول قرمز، گلبول سفید و پلاکت) مشاهده می‌شود، در حالی که در میلوفیبروز اولیه درجات مختلفی از فیبروز مغز استخوان دیده می‌شود. این یافته‌ها در کنار نتایج آزمایش‌های مولکولی، تشخیص دقیق بیماری را امکان‌پذیر می‌کنند.

بر اساس جدیدترین معیارهای سازمان جهانی بهداشت (WHO) و طبقه‌بندی بین‌المللی (ICC)، بیوپسی مغز استخوان یکی از معیارهای اصلی تشخیص بسیاری از MPNها محسوب می‌شود و به افتراق آن‌ها از علل واکنشی یا سایر بدخیمی‌های خونی کمک می‌کند.

8.    تفسیر نتایج آزمایش‌های MPN

تفسیر نتایج آزمایش‌های مربوط به MPN تنها بر اساس مثبت یا منفی بودن یک جهش ژنتیکی انجام نمی‌شود. تشخیص این بیماری‌ها نیازمند بررسی هم‌زمان اطلاعات بالینی، آزمایشگاهی، آسیب‌شناسی و مولکولی است. به همین دلیل، نتیجه هر آزمایش باید در کنار سایر یافته‌های بیمار و در جلسات مشاوره ژنتیک سرطان تفسیر شود.

برای مثال، مثبت بودن جهش JAK2 به‌تنهایی به معنای ابتلای قطعی به پلی‌سیتمی ورا یا سایر MPNها نیست. این نتیجه زمانی ارزش تشخیصی پیدا می‌کند که با یافته‌هایی مانند افزایش هموگلوبین، هماتوکریت، پلاکت یا تغییرات مشخص در مغز استخوان همراه باشد. به همین ترتیب، منفی بودن JAK2 نیز تشخیص MPN را رد نمی‌کند و ممکن است نیاز به بررسی ژن‌های CALR و MPL یا حتی انجام پنل‌های گسترده‌تر ژنتیکی وجود داشته باشد.

در برخی بیماران نیز هیچ‌یک از سه جهش اصلی JAK2، CALR و MPL شناسایی نمی‌شود. این بیماران در گروه Triple-Negative MPN قرار می‌گیرند. اگرچه تشخیص در این شرایط دشوارتر است، اما با استفاده از یافته‌های آسیب‌شناسی مغز استخوان، نتایج آزمایش‌های تکمیلی و فناوری NGS (Next Generation Sequencing) می‌توان جهش‌های دیگری را شناسایی کرد که در تشخیص، پیش‌آگهی و انتخاب درمان نقش دارند.

از سوی دیگر، وجود ژن فیوژن BCR::ABL1 معمولاً نشان‌دهنده لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) است و مسیر تشخیص و درمان بیمار را کاملاً تغییر می‌دهد. به همین دلیل، افتراق CML از MPNهای کلاسیک یکی از مهم‌ترین مراحل ارزیابی بیماران با افزایش سلول‌های خونی است.

9.    الگوریتم ساده تشخیص MPN

برای درک بهتر مسیر تشخیص، می‌توان فرآیند بررسی بیماران مشکوک به MPN را به‌صورت زیر خلاصه کرد:

１.   مشاهده علائم بالینی یا نتایج غیرطبیعی در CBC

２.   تکرار CBC و بررسی اسمیر خون محیطی

３.   رد علل ثانویه مانند عفونت، التهاب، کمبود آهن، کم‌آبی یا مصرف داروها

４.   انجام آزمایش‌های مولکولی (JAK2 V617F)

５.   در صورت منفی بودن JAK2، بررسی CALR و MPL

６.   در صورت وجود لکوسیتوز یا شک به CML، بررسی BCR::ABL1

７.   انجام آسپیراسیون و بیوپسی مغز استخوان در صورت نیاز

８.   در موارد پیچیده یا Triple-Negative، انجام پنل NGS و سایر بررسی‌های ژنتیکی تکمیلی

９.   تطبیق نتایج با معیارهای WHO/ICC و تشخیص نهایی

نکته تخصصی: در بسیاری از آزمایشگاه‌های پیشرفته، بررسی جهش JAK2 V617F با روش Real-Time PCR یا Digital PCR انجام می‌شود. در صورت نیاز به بررسی هم‌زمان چندین ژن یا ارزیابی جهش‌های نادر، استفاده از NGS اطلاعات جامع‌تری در اختیار پزشک قرار می‌دهد و می‌تواند در پیش‌بینی سیر بیماری نیز مؤثر باشد.

10.     آیا همه بیماران به آزمایش ژنتیکی نیاز دارند؟

خیر. آزمایش‌های ژنتیکی باید بر اساس شرح حال، معاینه، نتایج CBC و نظر پزشک متخصص درخواست شوند. انجام این آزمایش‌ها به‌عنوان غربالگری عمومی توصیه نمی‌شود و زمانی بیشترین ارزش تشخیصی را دارند که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی احتمال وجود یک بدخیمی خونی را مطرح کرده باشد.

برای مثال، افزایش موقتی پلاکت‌ها در اثر عفونت یا التهاب معمولاً نیازی به بررسی جهش‌های ژنتیکی ندارد. اما اگر افزایش پلاکت به‌صورت پایدار باقی بماند و علت مشخصی برای آن یافت نشود، پزشک ممکن است بررسی JAK2، CALR و MPL را درخواست کند.

به همین ترتیب، افزایش هماتوکریت یا هموگلوبین همیشه به معنای پلی‌سیتمی ورا نیست و باید ابتدا علل ثانویه مانند کمبود اکسیژن، بیماری‌های ریوی، استعمال دخانیات یا افزایش ترشح هورمون اریتروپویتین (EPO) بررسی شوند.

به همین دلیل، انتخاب صحیح آزمایش اهمیت زیادی دارد و انجام تست‌های مولکولی باید در چارچوب یک الگوریتم تشخیصی استاندارد انجام شود تا از درخواست آزمایش‌های غیرضروری جلوگیری شده و تشخیص با بیشترین دقت ممکن صورت گیرد.

11.                      جمع‌بندی

سرطان‌های خون گروهی از بیماری‌های پیچیده هستند که تشخیص آن‌ها تنها بر اساس علائم یا یک آزمایش خون ساده امکان‌پذیر نیست. امروزه ترکیب ارزیابی بالینی، آزمایشCBC، اسمیر خون محیطی، بررسی مغز استخوان و آزمایش‌های ژنتیکی و مولکولی دقیق‌ترین روش برای تشخیص این بیماری‌ها محسوب می‌شود.

در میان بدخیمی‌های خونی، نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو (MPN) به دلیل ارتباط نزدیک با جهش‌هایی مانند JAK2، CALR و MPL جایگاه ویژه‌ای در ژنتیک مولکولی دارند. همچنین بررسی BCR::ABL1 نقش اساسی در افتراق لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) از سایر MPNها ایفا می‌کند.

تشخیص صحیح این بیماری‌ها نه‌تنها به انتخاب درمان مناسب کمک می‌کند، بلکه در پیش‌بینی سیر بیماری، ارزیابی خطر عوارض و پیگیری بیماران نیز اهمیت زیادی دارد. به همین دلیل، انجام آزمایش‌های مولکولی باید بر اساس الگوریتم‌های استاندارد و با تفسیر تخصصی نتایج انجام شود.

در صورت وجود علائمی مانند افزایش پایدار گلبول‌های قرمز، گلبول‌های سفید یا پلاکت‌ها، بزرگی طحال، لخته‌های خونی بدون علت مشخص یا سایر یافته‌های غیرطبیعی در آزمایش خون، مراجعه به پزشک متخصص و انجام بررسی‌های تکمیلی می‌تواند به تشخیص زودهنگام و مدیریت بهتر بیماری کمک کند.

 

12.                      سوالات متداول (FAQ)

1.     آیا سرطان خون همیشه ارثی است؟

خیر. بیشتر سرطان‌های خون، از جمله MPN، در اثر جهش‌های اکتسابی (Somatic Mutations) ایجاد می‌شوند و معمولاً از والدین به فرزندان منتقل نمی‌شوند. تنها در تعداد محدودی از موارد، زمینه‌های ژنتیکی خانوادگی ممکن است خطر ابتلا را افزایش دهند.

2.     آیا افزایش پلاکت همیشه به معنی MPN است؟

خیر. افزایش پلاکت میتواند در اثر عفونت، التهاب، کمبود آهن، جراحی، خونریزی یا بسیاری از بیماری های دیگر نیز ایجاد شود. اگر افزایش پلاکت پایدار باشد و علت مشخصی نداشته باشد، پزشک ممکن است بررسی‌های مولکولی مانند JAK2، CALR و MPL را درخواست کند.

3.     اگر آزمایش JAK2 منفی باشد، آیا MPN رد می‌شود؟

خیر. حدود نیمی از بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی اساسی (ET) یا میلوفیبروز اولیه (PMF) ممکن است جهش JAK2 نداشته باشند. در این شرایط، بررسی ژن‌های CALR و MPL و در برخی موارد استفاده از پنل‌های NGS می‌تواند به تشخیص کمک کند.

4.       آیا همه بیماران مبتلا به سرطان خون به نمونه‌برداری از مغز استخوان نیاز دارند؟

خیر. تصمیم برای انجام آسپیراسیون یا بیوپسی مغز استخوان بر اساس علائم بیمار، نتایج CBC، یافته‌های مولکولی و نظر پزشک متخصص گرفته می‌شود. با این حال، در بسیاری از MPNها و سایر بدخیمی‌های خونی، بررسی مغز استخوان بخش مهمی از تشخیص است.

5.       چه زمانی باید آزمایش ژنتیکی انجام شود؟

آزمایش‌های ژنتیکی زمانی بیشترین ارزش را دارند که پزشک بر اساس شرح حال، معاینه و نتایج آزمایش‌های اولیه به وجود یک بدخیمی خونی مشکوک باشد. انجام این آزمایش‌ها به‌عنوان غربالگری عمومی برای همه افراد توصیه نمی‌شود.

          خدمات گروه پاتوبیولوژی و ژنتیک رهسا در تشخیص MPN و سرطان‌های خون

تشخیص دقیق سرطان‌های خون، به‌ویژه نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو (MPN)، نیازمند ترکیب اطلاعات بالینی، آزمایشگاهی و ژنتیکی است. در آزمایشگاه ژنتیک پزشکی رهسا، خدمات تخصصی ژنتیک مولکولی با هدف کمک به تشخیص دقیق‌تر این بیماری‌ها و پشتیبانی از تصمیم‌گیری درمانی پزشکان ارائه می‌شود.

در صورت درخواست پزشک معالج، امکان انجام طیف گسترده‌ای از آزمایش‌های مولکولی مرتبط با سرطان‌های خون وجود دارد که بر اساس جدیدترین دستورالعمل‌های بین‌المللی انتخاب و تفسیر می‌شوند.

خدمات تخصصی قابل ارائه

با توجه به شرایط بالینی بیمار و درخواست پزشک، خدمات زیر قابل انجام است:

• بررسی جهش JAK2 V617F
• بررسی جهش‌های JAK2 Exon 12
• بررسی جهش‌های CALR
• بررسی جهش‌های MPL
• بررسی ژن فیوژن BCR::ABL1
• پنل‌های اختصاصی NGS برای بیماری‌های میلوئیدی
• آزمایش‌های سیتوژنتیک و کاریوتایپ در صورت نیاز
• مشاوره ژنتیک برای تفسیر نتایج و انتخاب آزمایش مناسب

تمامی نتایج در کنار اطلاعات بالینی و بر اساس استانداردهای معتبر بین‌المللی تفسیر می‌شوند تا پزشک بتواند با اطمینان بیشتری درباره ادامه روند تشخیص یا درمان تصمیم‌گیری کند.

چرا انتخاب یک مرکز تخصصی ژنتیک اهمیت دارد؟

آزمایش‌های ژنتیکی سرطان برخلاف بسیاری از آزمایش‌های معمول، تنها با انجام تست و دریافت یک عدد یا نتیجه آزمایشگاهی پایان نمی‌یابند. ارزش اصلی این آزمایش‌ها زمانی مشخص می‌شود که نتیجه در کنار شرایط بالینی فرد و توسط متخصصان ژنتیک تفسیر شود. به همین دلیل، انجام مشاوره ژنتیک قبل و بعد از آزمایش می‌تواند نقش مهمی در انتخاب تست مناسب، درک بهتر نتایج و برنامه‌ریزی مراقبتی داشته باشد.

گروه پاتوبیولوژی و ژنتیک رهسا (آزمایشگاه پاتوبیولوژی و ژنتیک غدیرخم) با بهره‌گیری از خدمات تخصصی ژنتیک پزشکی، بررسی‌های مولکولی و مشاوره ژنتیک، در مسیر تشخیص دقیق‌تر و ارائه اطلاعات علمی برای مدیریت خطر سرطان‌های ارثی همراه بیماران و خانواده‌ها است.

مقالات مرتبط

برای مطالعه بیشتر درباره مفاهیم مرتبط می‌توانید مقالات زیر را نیز مطالعه کنید:

• ژنتیک سرطان چیست؟
• آزمایش ژنتیک سرطان چیست؟ راهنمای کامل
• مشاوره ژنتیک چیست و چه کاربردی دارد؟
• کاریوتایپ چیست و چه بیماری‌هایی را بررسی می‌کند؟
• تالاسمی چیست و چگونه از انتقال آن پیشگیری کنیم؟
• بیماری SMA چیست و چگونه تشخیص داده می‌شود؟

 

مطالب بخش مقاله و انتشارات سایت گروه پاتوبیولوژی رهسا تنها جنبه اطلاع رسانی و آموزشی دارد.

جهت دریافت اطلاعات بیشتر با شماره 021-79227 تماس بگیرید.

آدرس: پاسدران، نگارستان 8، فرخی یزدی، پلاک49

همکاران ما در آزمایشگاه ژنتیک غدیرخم پاسخگوی سوالات شما هستند.

√ پیشگیری، اولین و بهترین درمان است.

با شناخت ژنتیک، آینده تان را آگاهانه بسازید√

منابع و مطالعات علمی مورد استفاده

این مقاله با استفاده از منابع معتبر علمی شامل دستورالعمل‌های National Cancer Institute (NCI)، NCCN، ASCO، ACMG/AMP و مقالات منتشرشده در مجلات معتبر ژنتیک پزشکی تهیه شده است.

1.      World Health Organization (WHO) – WHO Classification of Haematolymphoid Tumours (5th Edition)

2.      National Comprehensive Cancer Network (NCCN) – Clinical Practice Guidelines in Oncology: Myeloproliferative Neoplasms (MPN) & Chronic Myeloid Leukemia (CML)

3.      National Cancer Institute (NCI) – PDQ® Cancer Information Summaries (Leukemia & Myeloproliferative Neoplasms)

4.      European LeukemiaNet (ELN) – Recommendations for the Management of Chronic Myeloid Leukemia

5.      European Society for Medical Oncology (ESMO) – Clinical Practice Guidelines for Myeloproliferative Neoplasms

6.      American Society of Hematology (ASH) – Clinical Practice Guidelines and Educational Resources

7.      International Consensus Classification (ICC) – Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias